9月6日，《自然-通讯》（Nature Communications）杂志在线发表我校南方医院麻醉科刘克玄教授团队研究成果。在国家自然科学基金项目等资助下，南方医院麻醉科刘克玄教授团队揭示了缺血性肠损伤的生物标志物及调控新机制。研究成果以 “血浆外泌体circEZH2_005作为肠缺血再灌注肠损伤诊断标志物及通过调控Gprc5a信号缓解肠I/R损伤作用的研究（Exosomal circEZH2_005, an intestinal injury biomarker, alleviates intestinal ischemia/reperfusion injury by mediating Gprc5a signaling）” 为题。

图 circEZH2_005通过结合hnRNPA1蛋白稳定Gprc5a mRNA的表达，促进肠I/R后肠隠窝干细胞增殖，减轻肠I/R肠损伤

肠缺血再灌注损伤 (Ischemia/Reperfusion, I/R)常见于严重创伤、休克、感染、绞窄性肠梗阻、急性肠系膜缺血及体外循环等多种临床情况。如果及早治疗，急性肠缺血通常可以逆转，延误诊断则会导致多器官功能不全甚至衰竭，死亡率极高。目前其机制不清楚，也缺乏早期特异性诊断生物标志物。

外泌体中的环状RNA（circRNA）具有良好的稳定性及高特异性，研究证实其可作为多种疾病潜在的生物标志物和治疗靶点，但其是否能作为肠I/R肠损伤液体活检的生物标志物及潜在的治疗靶点尚未报道。为揭示上述问题，刘克玄教授团队首先通过超高速离心及密度梯度离心方法提取了肠I/R小鼠肠组织外泌体，接着通过circRNA高通量测序技术鉴定了肠I/R小鼠肠组织外泌体circRNA表达谱。进一步在小鼠肠组织、肠组织外泌体、血浆外泌体中筛选验证发现circEZH2_005在肠I/R后的肠组织外泌体及血浆外泌体中表达降低，且其表达与肠损伤严重程度呈负相关。接着，在体外循环心脏手术后发生胃肠功能障碍的患者中发现，血浆外泌体circEZH2_005的表达在手术后即刻降低，并且与现有的肠损伤诊断生物标志物及肠损伤严重程度呈负相关。进一步通过制作ROC曲线发现血浆外泌体circEZH2_005能够良好的区分术后发生肠损伤的患者，且其与肠损伤标志物IFABP进行联合分析时，诊断效能提高至0.846，反映了其良好的临床应用价值。这些结果提示外泌体circEZH2_005可能是术后诊断肠损伤的潜在生物标志物。

进一步该团队检测了circEZH2_005的组织器官表达特异性，发现circEZH2_005在小鼠肠组织中的表达均高于肝、肾、脑和肺组织。此外，FISH检测circEZH2_005在肠组织中的定位情况，发现circEZH2_005主要表达于肠隠窝干细胞，且随着肠损伤的加重circEZH2_005在肠隠窝干细胞中的表达显著降低，提示circEZH2_005可能在肠I/R损伤修复中发挥重要的功能。进一步，该团队发现circEZH2_005通过结合hnRNPA1蛋白稳定缺氧诱导相关蛋白Gprc5a的表达，促进肠I/R后肠隠窝干细胞增殖，从而发挥抗肠I/R肠损伤作用。

该研究不仅提示血浆外泌体circEZH2_005有望作为肠I/R肠损伤敏感及特异的诊断生物标志物，还揭示了circEZH2_005/hnRNPA 1/Gprc5a信号调节肠I/R肠损伤的新机制，为临床上防治肠损伤提供了潜在的干预靶点。